持续葡萄糖监测系统注册审查指导原则

年修订版（征求意见稿）

本指导原则是对持续葡萄糖监测系统（ContinuousGlucoseMonitoringSystem，CGMS）的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中的内容是否适用。若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据，并依据具体的产品特性对医疗器械注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供医疗器械注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用于微创式CGMS，附加血糖/血酮/其他检测模块的产品还应满足血糖仪等其他检测模块注册审查指导原则的相关内容。

连接智能移动终端、胰岛素自动给药装置、手动控制的治疗仪器的集成式持续葡萄糖监测系统（Integratedglucosemonitoringsystem，iCGMS），应考虑增加连接对象注册审查指导原则的相关内容。

本指导原则不包括无创式及植入式CGMS。

注：产品分类参见附件1。

二、注册审查要点

（一）监管信息

1.产品名称

产品命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》的要求。可采用持续葡萄糖监测系统进行命名。实时、回顾式、微创、无创等字样无需写入产品名称。

2.分类编码

依据《医疗器械分类目录》，申报产品分类编码为07-04-03。按第三类医疗器械管理。

3.产品注册单元

CGMS包括一次性使用葡萄糖传感器、发射器、附件等，应当作为一个注册单元进行注册。

以传感器为系统的核心部件作为产品注册单元的划分依据。如传感器材料不同应划分为不同注册单元。

传感器反应原理或作用机理不同时，应划分为不同注册单元。

回顾式与实时式CGMS，应划分为不同的注册单元。实时式CGMS包含回顾式持续葡萄糖监测模式的系统可以作为同一注册单元。

系统的性能指标有较大差异的，应划分为不同的注册单元。

如传感器设计不同，佩戴天数差异较大的，原则上应划分为不同的注册单元；传感器设计完全相同，通过软件设置实现不同佩戴天数的，可划分为同一注册单元。

专业医护人员与患者使用的应用程序，核心算法相同，显示界面，统计数据呈现方式不同可划分为同一注册单元。专业医护人员覆盖患者版，可以同一单元。否则建议划分不同单元。

具有血糖修正算法的应用程序，输入校准数据并传输至CGMS的应用程序，应与CGMS作为同一单元注册。

用于CGMS二次显示实时患者数据的移动应用程序，与CGMS应划分为不同注册单元。

数据传输头（蓝牙适配器）不单独注册，与CGMS作为一个注册单元进行注册。

（二）综述资料

1.产品描述

1.1工作原理

描述产品工作原理，包括系统工作原理（数据传输方式）以及其核心部分传感器的工作原理。提供框图及化学生物反应方程式详细说明。

如CGMS应用电化学反应原理，通过固定在传感器上的生物酶，如葡萄糖氧化酶，经植入到皮下组织中，测量组织液中的葡萄糖浓度。葡萄糖氧化酶测量的电信号，通过CGMS的发射器或接收器，以及算法处理，将电信号转化为葡萄糖浓度，显示到显示器或者软件里，形成葡萄糖监测图谱。

在监测图谱的基础上，可以分析患者每天的最高葡萄糖值、最低葡萄糖值及葡萄糖值波动的规律。实时显示葡萄糖数值时，还可以对患者提供高低葡萄糖报警，及葡萄糖趋势变化方向和速率等信息。

1.2结构组成

提供完成最终预期用途的整体系统的完整描述。包括各部件之间相互连接的图形化描述。

描述各部件间连接、组合、使用操作流程。描述传感器所插入的解剖部位。

描述CGMS所提供信息，例如：血糖值的报告频率、趋势信息、提示信息、评估报告。

描述系统内部每个功能组件。提供每个功能组件（含附件）的实物图、拆解图、结构图、三视图以及便于理解的必要注释。

-传感器描述传感电极、基座、胶布等结构。

-附件（如有）可能包括传感器辅助插入装置、充电器、传感器电极检测器、胶带等。发射器可能与传感器集成于一体；接收器可能与显示器、胰岛素泵集成于一体，也可能是移动设备（如手机）。移动设备通常不是产品的组成部分。

-软件包括记录采集传输数据的软件，用于转换电流信号为血糖信号的软件等。

1.3器械组件和附件的设计说明

对于其核心部分的传感器：

1.3.1采用电化学原理的传感器重点描述基体电极、葡萄糖限制膜层、助粘剂层（如有）、保护层（如有）、葡萄糖氧化酶层（或葡萄糖脱氢酶）等化学堆层的制造流程（如酶固化和涂膜处理工艺），明确各膜层溶液成分、规格、配比及制造商，并标注制造过程中使用的助剂，如化学交联剂戊二醛、起始剂等。

提供化学堆层示意图，图上标明各堆层成分。

提供传感器电极剖面放大图，描述基体电极结构（如，工作电极、参比电极、对电极）、各电极材料（铂、碳、Ag/AgCl）、工艺流程（如丝网印刷工艺）等。

采用光学原理的传感器，结合图示详细描述荧光标记方法、葡聚糖和葡萄糖结合蛋白、光纤传感器的制造流程，明确各成分、规格、含量、制造商信息。

血糖检测模块描述光源器件、分光组件、光电转化处理电路、微控制单元、无线通信模块。

1.3.2如产品中含有生物安全风险类成分，应重点描述。如在制造过程中所使用的生物源成分（如酶），人类血液制剂（如人血清白蛋白）及动物源组织（如牛血清白蛋白）等的来源、制造商、监管类型（生物制品、药品）并提供与监管类型相适应的证书、明确符合的质量标准。

1.3.3反应原理及获取信号的方式等的描述。

参考附件1详细描述采用的传感技术，氧化反应的公式和电流值的算法等。

除描述主反应产生电流的化学方程式，同时需列明其他可能存在的副化学反应，并分析各副化学反应对产品电流信号和葡萄糖浓度对应关系的影响。

光学原理的传感器应明确发射光强度、生物传感器与葡萄糖反应产生荧光信号的原理等。

1.4器械组件和附件的功能

描述器械组件功能，包括信号采集、存储、传输、转换、显示、配套软件功能及运行平台，如：一次性使用葡萄糖传感器是一次性使用组件，其核心作用是将组织液中的葡萄糖信号检测出来，并转化为电流信号。电流信号的强弱与葡萄糖浓度成正比。

如，发射器为葡萄糖传感器供电，将传感器检测出来的电信号采集后转换为数字信号并经过过滤减少噪声和贮存，并通过有线和/或无线的方式发送至接收器。包括无线模块、校准算法、传感器电极完整性诊断等部分。

接收器通常带有信号处理软件组件，通过特殊的运算法则将收集到的电信号转化为葡萄糖数值，并以图表或图谱的形式显示给患者或专业医护人员。对于有些产品，信号接收和处理可能集成在发射器或移动设备所含应用软件上。

电子显示部分，描述产品提供数据方式（回顾式/实时式），得出数据的原理。

应当说明软件组成、运行环境及功能。

1.5通信路径功能组件的描述

通信路径功能组件的描述应包括功能组件之间的信息传递，包括允许进行信息传递的硬件和软件的描述。描述内容应包括：

1.5.1通信路径。申请人应描述各功能组件与系统内部其他功能组件进行通信的各种方式。申请人应确定功能组件之间的通信流（即单向或双向）并确定所传递的信息。

1.5.2通信硬件。申请人应描述各功能组件之间的信息传递方式并描述传递此信息所需使用的硬件。

1.5.3如果系统包括或预期包括射频无线技术（例如：IEEE.11、蓝牙、Zigbee），则描述应包括特定射频无线技术和特性、用途和功能（例如：远程监测或控制、软件更新）、待传输数据（包括以无线方式传输的任何报警）、所需的服务品质（QoS）、无线安全协议及与其他射频无线技术或电磁干扰（EMI）共存的相关限制或约束。

1.5.4描述远程监测功能的安全保证措施。

1.6与人体接触材料

描述与人体接触的部件名称、材料的化学名称、规格、组织接触类型及接触时间、材料来源（如葡萄糖氧化酶来源于黑曲霉）、高分子材料注明CAS号、金属材料注明牌号、材料符合的标准。结合图示进行材料说明，图中标识出与人体接触部件及材料。

1.7详细描述产品采用的核心技术。

2.型号规格

对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、技术参数等内容。

套件中独立包装的替换件型号可单独提供型号列表。

3.包装说明

应当说明有关产品包装的信息（如托盘、护盖材料、型号、关键指标（材料密度、抗拉强度、厚度））以及与该产品一起销售的配件包装情况。结合带有文字说明的图示明确包装内容物。

对于CGMS的传感器部分，应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息，并提供产品包装的正反外观图示。

4.适用范围和禁忌证

4.1适用范围

明确说明产品的预期用途，应包含以下内容：

4.1.1应当明确检测的样本类型和临床意义。

如：用于检测组织间液中葡萄糖浓度，监测连续变化趋势并跟踪其持续波动趋势，辅助监测高血糖和低血糖的发生，不能作为治疗药物调整的依据。

4.1.2应当明确目标用户及其操作该产品应当具备的技能、知识、培训。

4.1.3应当明确适用目标人群，如成人、儿童、青少年、孕妇，患者选择标准的信息，并在临床评价资料中提供依据。

4.1.4明确预期的使用环境(医疗机构、家用环境)。如用于家用环境需提供可用于家用环境的临床证明。

4.1.5应当明确说明产品提供数据方式（回顾式/实时提供数据）、适用人群、高低血糖提醒功能等。

4.1.6应当明确说明该器械单独用于管理糖尿病，还是可与数字连接器械结合使用管理糖尿病。

适用范围示例：

该产品可用于糖尿病成年患者（≥18岁）的组织间液葡萄糖水平的连续或定期监测。产品可提供并存储实时葡萄糖值，供用户跟踪葡萄糖浓度变化的趋势，如葡萄糖水平低于或高于预设值，产品可发出提醒。葡萄糖传感器仅供单个用户使用，不需要用户进行校准，使用时间最长14天。产品测量结果不作为决定和调整糖尿病患者治疗方案的依据。

该系统预期在医疗机构使用/家庭环境使用。可单独或/和与经临床验证的血糖仪、蓝牙适配器结合使用。

该产品适用于实时连续监测18周岁及以上糖尿病患者组织间液葡萄糖水平，可替代指尖采血血糖检测，用于糖尿病患者的糖尿病治疗决策。

4.1.6其他注意事项：

如果工厂校准的CGMS同时也接受手动校准，需提供最小校准频率下的系统准确性和警示性能数据，并比较工厂校准及接受手动校准不同工作模式下的相关性能。

临床方案中的校准要求应与产品标签中的声称一致。校准频率应不超过产品标签中规定的频率。

临床证据应覆盖声称的所有适用人群（如儿童,青少年,18岁及以上I型糖尿病患者）、不同植入位置（如上臂、腹部、臀部等）、并应区分不同葡萄糖浓度范围（如3.9mmol/L以下，3.9-10.0mmol/L,10.0mmol/L以上）进行数据分析。儿童与青少年人群应避免采血次数过多，应注意最小抽血量。样本量应足以分别显示每个部位、不同患者人群、不同葡萄糖浓度范围的数据有效性。临床主要评价指标20/20%一致率要求80%;MARD%值要求15%。报警成功率，定义为测量值低于报警阈值时的前后15分钟内。低浓度血糖3.9mmol/L以下测量点数量占临床试验总测量点数比例不低于10%。

应由预期用户（如，医护人员、患者）植入传感器。

应提供传感器启动时间（指传感器从被植入开始，直至可传出有效血糖数据的时间）的研究资料。提供临床第1天前几小时的准确度数据。

如果声称可替代指尖采血血糖检测，用于糖尿病患者的糖尿病治疗决策，应提供额外的临床证据，准确性满足附件1的要求。

4.2禁忌证

根据产品特性，说明产品不适用的情况，如由于产品的传感器需要用胶布固定在皮肤上，所以过敏性皮肤患者或易患皮肤溃疡的人慎用等，在进行核磁共振成像之前，必须移除该产品。

5.参考的同类产品或前代产品的情况

应当阐述参考的同类产品或前代产品的情况，应当阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。

同时列表比较说明产品与参考产品在工作原理（如有创、化学反应）、结构组成、制造材料（包括动物源性材料、药物成分、生物活性物质、符合的标准等信息）、性能指标、作用方式（如植入、介入）、适用范围、传感器存储条件（温度、湿度）、运行温度和灭菌有效期等方面的异同。

传感器性能指标比对资料应至少包括葡萄糖监测范围、线性、响应时间、重复性、稳定性、药物干扰、温度响应、氧化反应、防水性能、传感器佩戴时间（小时）、校正次数、报警功能、检测频率（分钟）、数据传输方式（蓝牙/近距离无线通信）等。

在对比材料中应注意突出注册产品与对比产品的不同，及不同点的原理基础和性能等，在前面资料应有相应描述。

6.其他需说明的内容

对于已获得批准的部件或配合使用的附件（如传感器、电子部分或助针器），应当提供注册证号和注册证信息。预期与其他医疗器械或通用产品组合使用的，应当提供说明。应当说明系统各组合医疗器械间存在的物理、电气等连接方式（如与胰岛素泵组合使用，说明其使用方式及数据传输运用的安全性）。除了持续葡萄糖监测功能外，如还有其他血糖或血酮检测功能，需要说明其特征、结构和原理。

（三）非临床资料

1.产品技术要求

依据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求。

符合的标准清单见附件2，产品技术要求示例见附件3。

2．检测报告

同一医疗器械注册单元内所检验的产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。对同一注册单元内代表产品的选取应考虑产品预期用途、性能指标、安全指标、结构组成等，具体原则如下：

（1）性能指标、安全指标和结构组成一致，预期用途不同的产品，应选取预期用途最多的型号规格作为代表产品。

（2）同一注册单元产品如包含多个产品配置，一个检测单元应仅包含一个产品配置。

（3）同一注册单元产品如包含多个软件组件或多个版本的软件组件，则每个软件组件或每个版本软件组件构成的产品均应作为一个检测单元，除非检测系统具有典型性。检测报告应包含软件发布版本及软件完整版本的照片或信息。

（4）对于不同型号规格产品之间电磁兼容性能可以覆盖的情形，需由医疗器械检验机构在检测报告中提供相关说明。

（5）对于典型检品的选择，申请人应当提供相关资料予以证明。

（6）该产品进行电磁兼容检测时，根据GB归为B类设备，运行模式应尽量与临床典型应用一致。根据不同产品的功能差异，常见的运行模式示例如下：

正常运行模式：接收器和发射器无线连接后，发射器与葡萄糖传感器连接，传感器通过测试模拟的人体葡萄糖浓度或使用模拟传感器（电阻），按照正常工作的通信模式，接收器接收发射器发射的葡萄糖浓度数据，在接收器上实时显示。

充电模式（内部电池供电除外）：通过适配器给设备充电。

待机模式：在正常运行模式以外，设备处于待机状态下。

数据下载模式：葡萄糖接收器通过数据线连接电脑，打开用户分析软件，读取和下载接收器中的数据。

其他模式（如有）。

3.产品性能研究

应当提供与产品性能及产品技术要求相适应的研究资料，应明确制定依据，所采用的标准、采用的原因及理论基础，以及标准不适用项目的合理解释。试验方法明确检测样本数量确定依据、检测设备、方法学。参考附件4明确性能指标的定义及计算公式。

联合使用：如申报产品预期与其他医疗器械、非医疗器械产品联合使用实现同一预期用途，如，配套使用的能够用于该产品校准的血糖仪，胰岛素泵、蓝牙适配器等，应当提供证明联合使用安全有效的研究资料，包括互联基本信息（连接类型、接口、协议、最低性能）、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。

4.生物相容性评价研究

依据GB/T.1标准要求开展生物学评价。按照具体产品的接触类型进行相应的评价，并应

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